Rapamycin Induces The
Anti-Apoptotic Protein Survivin In Neuroblastoma
(Induksi apoptosis survivin
anti-protein dalam neuroblastoma oleh Rapamycin)
Ayman Samkari, Zachary A Cooper, Michael P Holloway, Jiebin Liu, Rachel A Altura
Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Divisi Hematologi-Onkologi, The Warren Alpert Medical School of Brown University dan Rhode Island Hospital, 593 Eddy Street, Providence, RI, 02903,USA
Received January 6, 2012; accepted January 25, 2012; Epub February 10, 2012; Published March 30, 2012
Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Divisi Hematologi-Onkologi, The Warren Alpert Medical School of Brown University dan Rhode Island Hospital, 593 Eddy Street, Providence, RI, 02903,USA
Received January 6, 2012; accepted January 25, 2012; Epub February 10, 2012; Published March 30, 2012
Pengantar
Neuroblastoma adalah tumor padat paling umum masa bayi dan yang paling umum kedua ekstraksi- ranial tumor ganas dari masa kanak-kanak . Terhitung untuk 8-10% dari semua kanker terjadi pada anak dan sekitar 15% dari semua kematian akibat kanker pada anak- anak . Neuroblastoma muncul dari progenitor sel-sel sistem saraf simpatik. Presentasi klinis biasanya tergantung pada tumor lokasi, luasnya penyakit, dan kehadiran atau
adanya gejala paraneoplastic. Kriteria untuk pementasan neuroblastoma adalah berdasarkan Neuroblastoma Internasional Stag- ing System (INSS) . Banyak klinis dan faktor biologis telah ditunjukkan untuk memprediksi perilaku klinis neuroblastoma termasuk: usia presentasi, stadium tumor, histopatologi tumor atau Shimada klasifikasi (menguntungkan vs unfavor- mampu), indeks DNA (ploidi), MYCN gen amplifica-
tion dan hilangnya kromosom 1p . Meskipun perbaikan signifikan telah dilakukan dalam kemoterapi, operasi, immunother- APY dan transplantasi sel induk, beberapa berisiko tinggi pasien masih memiliki tingkat kelangsungan hidup miskin kurang
dari 40%.
Neuroblastoma adalah tumor padat paling umum masa bayi dan yang paling umum kedua ekstraksi- ranial tumor ganas dari masa kanak-kanak . Terhitung untuk 8-10% dari semua kanker terjadi pada anak dan sekitar 15% dari semua kematian akibat kanker pada anak- anak . Neuroblastoma muncul dari progenitor sel-sel sistem saraf simpatik. Presentasi klinis biasanya tergantung pada tumor lokasi, luasnya penyakit, dan kehadiran atau
adanya gejala paraneoplastic. Kriteria untuk pementasan neuroblastoma adalah berdasarkan Neuroblastoma Internasional Stag- ing System (INSS) . Banyak klinis dan faktor biologis telah ditunjukkan untuk memprediksi perilaku klinis neuroblastoma termasuk: usia presentasi, stadium tumor, histopatologi tumor atau Shimada klasifikasi (menguntungkan vs unfavor- mampu), indeks DNA (ploidi), MYCN gen amplifica-
tion dan hilangnya kromosom 1p . Meskipun perbaikan signifikan telah dilakukan dalam kemoterapi, operasi, immunother- APY dan transplantasi sel induk, beberapa berisiko tinggi pasien masih memiliki tingkat kelangsungan hidup miskin kurang
dari 40%.
Jalur sinyal kematian sel tumor memiliki
peran penting dalam pengembangan dan keseimbangan tumor neuroblastoma. Disregulasi
apoptosis telah ditemukan adanya tumorigenesis serta chemother- resistensi APY.
Apoptosis diatur oleh keseimbangan antara proapoptotic dan faktor antiapoptotik.
Salah satu kelas protein anti-apoptosis dikenal sebagai inhibitor dari
apoptosis proteins (IAP) survivin yang terkecil. Survivin umumnya berupa pediatric
neuroblastoma tumor dan hadir dalam sebuah wilayah keuntungan 17q25 dalam
banyak tumor . Tingginya kadar ekspresi terkait dengan stadium lanjut,
diploidy, dan MYCN amplifikasi, menunjukkan bahwa peningkatan survivin ex-
pression berkorelasi dengan indikator prognostic penyakit ini . Salah satu
fitur kunci dari survivin adalah jumlah besar
dari jalur molekuler yang terlibat dalam keduanya. Dengan demikian, survivin muncul sebagai regulator sentral dalam beberapa jaringan molekuler, dari mana sinyal paralel jalur cabang untuk mengatur seluler lainnya jalur. Salah satu jalur paralel seperti di- volves target mamalia dari rapamycin(MTOR) protein. mTOR telah terbukti memainkan peran penting
dalam proliferasi seluler dan sintesis protein dan sering diubah pada kanker manusia,
termasuk neuroblastoma. mTOR bentuk dua yang berbeda kompleks melalui unik acces- protein sory: (i) peraturan terkait protein mTOR (RAPTOR) dan (ii) rapamycin-insensitive pendamping mTOR (RICTOR), mengakibatkan mTORC1 dan mTORC2 kompleks, masing-masing, yang keduanya terlibat dalam tumorigenesis. mTORC1 mengatur inisiasi mRNA terjemahan dan dengan demikian mengendalikan tingkat protein sintesis protein melalui hilir hu- man p70 S6 kinase (pS6K) dan eIF4E [12]. Acti- elevasi dari mTORC1 menginduksi tumorigenesis oleh menekan autophagy dan upregulating nu-
merous gen, seperti HIF1α, yang meningkatkan angiogenesis [14]. mTORC2 diregulasi dalam beberapa subtipe kanker, termasuk otak GLIO- mas dan kanker payudara. mTOR inhibitor- tor yang digunakan dalam uji klinis untuk leukemia , paru-paru dan kanker payudara . Mereka adalah juga di Tahap 1 percobaan untuk refraktori atau berulang
tumor padat pediatrik [20] yang meliputi neuro- blastoma karena bukti baru yang
PI3K/AKT/mTOR aktivasi jalur sinyal adalah acara umum dalam penyakit ini [21, 22]. Itu
kemanjuran mTOR menghambat dalam pengobatan berbagai jenis kanker masih sedang dievaluasi. Penelitian sebelumnya meneliti peran rapamycin dalam apoptosis dan mengevaluasi efek dari ra- pamycin pada survivin protein anti-apoptosis pada
berbagai jenis kanker, menunjukkan bahwa dalam- duces penangkapan siklus sel selama fase G1 dan menyebabkan penurunan ekspresi survivin [23]. Tidak ada studi sampai saat ini yang telah meneliti efek inhibitor mTOR pada jalur survivin di neuroblastoma.
Berbeda dengan studi tersebut menunjukkan suatu penurunan ekspresi survivin dalam menanggapi rapamycin [24-26], di sini kita menunjukkan bahwa rapamycin menginduksi tumor neuroblastoma di survivin sel dengan mekanisme molekuler yang meliputi stabilisasi mRNA survivin, dan bahwa rapamy-sel-sel neuroblastoma cin-diobati relatifterlindung dari efek kematian sel diamatidi lain jenis sel tumor. Data ini menunjukkanrapamycin yang harus hati-hati dipertimbangkansebagai terapi potensial untuk penyakit ini karena mungkinakan mendorong bukan menghambat tumor beberapasurvival jalur.
dari jalur molekuler yang terlibat dalam keduanya. Dengan demikian, survivin muncul sebagai regulator sentral dalam beberapa jaringan molekuler, dari mana sinyal paralel jalur cabang untuk mengatur seluler lainnya jalur. Salah satu jalur paralel seperti di- volves target mamalia dari rapamycin(MTOR) protein. mTOR telah terbukti memainkan peran penting
dalam proliferasi seluler dan sintesis protein dan sering diubah pada kanker manusia,
termasuk neuroblastoma. mTOR bentuk dua yang berbeda kompleks melalui unik acces- protein sory: (i) peraturan terkait protein mTOR (RAPTOR) dan (ii) rapamycin-insensitive pendamping mTOR (RICTOR), mengakibatkan mTORC1 dan mTORC2 kompleks, masing-masing, yang keduanya terlibat dalam tumorigenesis. mTORC1 mengatur inisiasi mRNA terjemahan dan dengan demikian mengendalikan tingkat protein sintesis protein melalui hilir hu- man p70 S6 kinase (pS6K) dan eIF4E [12]. Acti- elevasi dari mTORC1 menginduksi tumorigenesis oleh menekan autophagy dan upregulating nu-
merous gen, seperti HIF1α, yang meningkatkan angiogenesis [14]. mTORC2 diregulasi dalam beberapa subtipe kanker, termasuk otak GLIO- mas dan kanker payudara. mTOR inhibitor- tor yang digunakan dalam uji klinis untuk leukemia , paru-paru dan kanker payudara . Mereka adalah juga di Tahap 1 percobaan untuk refraktori atau berulang
tumor padat pediatrik [20] yang meliputi neuro- blastoma karena bukti baru yang
PI3K/AKT/mTOR aktivasi jalur sinyal adalah acara umum dalam penyakit ini [21, 22]. Itu
kemanjuran mTOR menghambat dalam pengobatan berbagai jenis kanker masih sedang dievaluasi. Penelitian sebelumnya meneliti peran rapamycin dalam apoptosis dan mengevaluasi efek dari ra- pamycin pada survivin protein anti-apoptosis pada
berbagai jenis kanker, menunjukkan bahwa dalam- duces penangkapan siklus sel selama fase G1 dan menyebabkan penurunan ekspresi survivin [23]. Tidak ada studi sampai saat ini yang telah meneliti efek inhibitor mTOR pada jalur survivin di neuroblastoma.
Berbeda dengan studi tersebut menunjukkan suatu penurunan ekspresi survivin dalam menanggapi rapamycin [24-26], di sini kita menunjukkan bahwa rapamycin menginduksi tumor neuroblastoma di survivin sel dengan mekanisme molekuler yang meliputi stabilisasi mRNA survivin, dan bahwa rapamy-sel-sel neuroblastoma cin-diobati relatifterlindung dari efek kematian sel diamatidi lain jenis sel tumor. Data ini menunjukkanrapamycin yang harus hati-hati dipertimbangkansebagai terapi potensial untuk penyakit ini karena mungkinakan mendorong bukan menghambat tumor beberapasurvival jalur.
Diskusi
Neuroblastoma adalah tumor embrional dari otonom sistem saraf, dengan kejadian
10,2 kasus per juta anak di bawah usia 15 tahun. Meskipun kemajuan besar dalam diagnosis dan pengobatan, peningkatan angka kesembuhan terutama diamati di antara pasien dengan low-risiko penyakit, pasien berisiko tinggi telah menunjukkan perbaikan sederhana dalam hasil 10 tahun terakhi. Terapi saat ini meliputi kemoterapi dan radiasi yang intensif diikuti oleh transplantasi sumsum tulang autologous, 13 - cis-retinoic acid, dan anti-gd2 immunother- APY. Salah satu tantangan utama dalam risiko neuroblastoma tinggi adalah untuk menemukan target yang efektif terapi yang berpotensi meningkatkanhasil yang masih belum valid.
Neuroblastoma adalah tumor embrional dari otonom sistem saraf, dengan kejadian
10,2 kasus per juta anak di bawah usia 15 tahun. Meskipun kemajuan besar dalam diagnosis dan pengobatan, peningkatan angka kesembuhan terutama diamati di antara pasien dengan low-risiko penyakit, pasien berisiko tinggi telah menunjukkan perbaikan sederhana dalam hasil 10 tahun terakhi. Terapi saat ini meliputi kemoterapi dan radiasi yang intensif diikuti oleh transplantasi sumsum tulang autologous, 13 - cis-retinoic acid, dan anti-gd2 immunother- APY. Salah satu tantangan utama dalam risiko neuroblastoma tinggi adalah untuk menemukan target yang efektif terapi yang berpotensi meningkatkanhasil yang masih belum valid.
Salah
satu kelas yang muncul dari obat yang memiliki berada di bawah pertimbangan
untuk Terapi neuroblastoma adalah inhibitor mTOR, berdasarkan penelitian sebelumnya
yang menunjukkan bahwa phospho-mTOR, dan yang hilir protein, phospho-p70S6K dan
phospho-4EBP1 yang sangat disajikan dalam penyakit. Meskipun ada data yang bertentangan ,apakah inhibitor mTOR downregulate MYCN ekspresi protein [22, 39], mTOR inhibitor- tor telah ditunjukkan dalam beberapa studi in vitro untuk menginduksi apoptosis dan menghambat proliferasi sel neuroblastoma. Karena kebanyakan pasien berisiko tinggi neuroblastoma awalnya menanggapi terapi, termasuk konvensi- agen kemoterapi internasional, namun pada akhirnya kambuh, ada kemungkinan bahwa tumor ini memiliki tinggi tingkat resistensi obat yang diperoleh. Mekanisme molekuler resistensi obat di sel tumor neuroblastoma yang masih dalam inves- tigation. Satu hipotesis yang disarankan oleh data kami adalah bahwa peningkatan tingkat ekspresi survivin, berpotensi disebabkan oleh kemoterapi agen, pada akhirnya dapat berkontribusi terhadap obat- resistensi dalam tumor.
phospho-4EBP1 yang sangat disajikan dalam penyakit. Meskipun ada data yang bertentangan ,apakah inhibitor mTOR downregulate MYCN ekspresi protein [22, 39], mTOR inhibitor- tor telah ditunjukkan dalam beberapa studi in vitro untuk menginduksi apoptosis dan menghambat proliferasi sel neuroblastoma. Karena kebanyakan pasien berisiko tinggi neuroblastoma awalnya menanggapi terapi, termasuk konvensi- agen kemoterapi internasional, namun pada akhirnya kambuh, ada kemungkinan bahwa tumor ini memiliki tinggi tingkat resistensi obat yang diperoleh. Mekanisme molekuler resistensi obat di sel tumor neuroblastoma yang masih dalam inves- tigation. Satu hipotesis yang disarankan oleh data kami adalah bahwa peningkatan tingkat ekspresi survivin, berpotensi disebabkan oleh kemoterapi agen, pada akhirnya dapat berkontribusi terhadap obat- resistensi dalam tumor.
Peningkatan survivin
Ekspresi
telah terbukti meningkatkan che- motherapy perlawanan di lain jenis sel tumor
termasuk kanker payudara, kanker tiroid, non-sel kecil kanker paru-paru,
prostat Kanker, dan chondrosarcoma. Studi lain juga menunjukkan bahwa survivin
dapat menginduksi radiasi-resistance pada kanker kolorektal dan dalam
glioblastoma. Kami menemukan bahwa rapa- Mycin meningkatkan kadar survivin di sel
neuroblastoma, tetapi tidak pada sel kanker paru-paru menunjukkan rapamycin
yang mungkin memainkan peran dalam meningkatkan kemoterapi dan terapi
radiasi—ketahanan di neuroblastoma. Studi in vitro di masa depan menggunakan
obat ini dalam kombinasi dengan lainnya che- agen motherapeutic dan / atau radiasi
di sel neuroblastoma dalam model xenograft
akan membantu untuk mengkonfirmasi hipotesis ini.
Hasil kami menyediakan mekanisme potensial dengan yang rapamycin meningkatkan tingkat survivin oleh meningkatkan kondisi mapan tingkat mRNA dan en- hancing mengikat HSP90. HSP90 adalah con-a menjabat molekul pendamping yang berpartisipasi dalam menstabilkan dan mengaktifkan beberapa protein pada faktor cluding transkripsi, protein kinase, dan co-pendamping dan merupakan fasilitator kanker kelangsungan hidup sel . Dalam sel HeLa, penghambatan dari HSP90 protein survivin ditingkatkan oleh degradasi, yang mengarah ke penangkapan siklus sel dan kematian sel. Saat ini, terdapat bukti yang kuat mengenai manfaat dari HSP90-hambatan dalam neuroblastoma, karena dapat meningkatkan ekspresi p53 dan mendestabilkan MYCN ekspresi gen dalam tumor. Mengingat pengamatan kami bahwa rapamycin dapat meningkatkan kadar protein survivin dalam neuroblastoma dengan meningkatkan HSP90-survivin mengikat, pilihan terapi yang potensial mungkin untuk gabungan penggunaan inhibitor mTOR dengan HSP90 inhibitor, dalam rangka untuk mendapatkan manfaat penuh dari mTOR inhibitor tanpa mendorong survivin ex-pression, dan kemudian mempromosikan kemoTerapi resistensi.
akan membantu untuk mengkonfirmasi hipotesis ini.
Hasil kami menyediakan mekanisme potensial dengan yang rapamycin meningkatkan tingkat survivin oleh meningkatkan kondisi mapan tingkat mRNA dan en- hancing mengikat HSP90. HSP90 adalah con-a menjabat molekul pendamping yang berpartisipasi dalam menstabilkan dan mengaktifkan beberapa protein pada faktor cluding transkripsi, protein kinase, dan co-pendamping dan merupakan fasilitator kanker kelangsungan hidup sel . Dalam sel HeLa, penghambatan dari HSP90 protein survivin ditingkatkan oleh degradasi, yang mengarah ke penangkapan siklus sel dan kematian sel. Saat ini, terdapat bukti yang kuat mengenai manfaat dari HSP90-hambatan dalam neuroblastoma, karena dapat meningkatkan ekspresi p53 dan mendestabilkan MYCN ekspresi gen dalam tumor. Mengingat pengamatan kami bahwa rapamycin dapat meningkatkan kadar protein survivin dalam neuroblastoma dengan meningkatkan HSP90-survivin mengikat, pilihan terapi yang potensial mungkin untuk gabungan penggunaan inhibitor mTOR dengan HSP90 inhibitor, dalam rangka untuk mendapatkan manfaat penuh dari mTOR inhibitor tanpa mendorong survivin ex-pression, dan kemudian mempromosikan kemoTerapi resistensi.
Kesimpulan
Rapamycin menginduksi survivin ex- pression di MYCN-sel neuroblastoma diperkuat baris yang dapat berkontribusi pada hilangnya rapa-
Mycin-induced dari efek kematian sel dari obat ini dalam sel-sel ini. Selanjutnya induksi survivin di tumor ini menunjukkan rapamycin yang tidak mungkin efektif dan berpotensi meningkatkan chemotherapy-perlawanan. Ketika mempertimbangkan mTOR inhibitor untuk pengobatan neuroblastoma, Kombinasi terapi dengan inhibitor HSP90 dapat meningkatkan efek menguntungkan utuk mereka dan mengurangi potensi efek samping.
Rapamycin menginduksi survivin ex- pression di MYCN-sel neuroblastoma diperkuat baris yang dapat berkontribusi pada hilangnya rapa-
Mycin-induced dari efek kematian sel dari obat ini dalam sel-sel ini. Selanjutnya induksi survivin di tumor ini menunjukkan rapamycin yang tidak mungkin efektif dan berpotensi meningkatkan chemotherapy-perlawanan. Ketika mempertimbangkan mTOR inhibitor untuk pengobatan neuroblastoma, Kombinasi terapi dengan inhibitor HSP90 dapat meningkatkan efek menguntungkan utuk mereka dan mengurangi potensi efek samping.
